Μια ταπεινή συγγραφέας μυστηρίου που έγινε ντετέκτιβ χρησιμοποιεί την επαγγελματική της διορατικότητα για να βοηθήσει στην επίλυση υποθέσεων πραγματικών ανθρωποκτονιών.

Ο Columbo είναι ένας φιλικός, πολυλογάς, ατημέλητος αστυνομικός ντετέκτιβ που υποτιμάται συνεχώς από τους υπόπτους του. Παρά την απρόσφορη εμφάνισή του και την προφανή αφηρημάδα του, λύνει έξυπνα όλες τις υποθέσεις του και εξασφαλίζει όλα τα στοιχεία που απαιτούνται για την απαγγελία κατηγοριών. Το τρομερό μάτι του για τη λεπτομέρεια και η σχολαστικά αφοσιωμένη προσέγγισή του συχνά γίνονται σαφείς για τον δολοφόνο μόνο αργά στην ιστορία.

O παιδίατρος Ρίτσαρντ Κίμπλ,βρίσκεται κατηγορούμενος για τον θάνατο της συζύγου Έλεν μέσα στο σπίτι τους. Είχε προηγηθεί ένας άγριος τσακωμός τους, - ένας απ τους πολλούς κατα καιρούς- αποτέλεσμα της άρνησης της Έλεν να υιοθετήσει παιδί, μιά που ύστερα από αποβολή και με κίνδυνο να χάσει τη ζωή της, ήταν αδύνατο να μείνει έγκυος η ίδια. Ο Κίμπλ θα φύγει από το σπίτι οργισμένος και όταν επιστρέφει,σχεδόν χτυπά με το αμάξι του έναν μονόχειρα που ερχόταν από την κατεύθυνση του σπιτιού του. Φτάνοντας εκεί, θα βρέι τη γυναίκα του ξυλοκοπημένη μέχρι θανάτου. Στη δίκη που θα ακολουθήσει όλα είναι εναντίον του. Μετά από 18 μήνες προφυλάκισης και αλεπάλληλες εφέσεις η απόφαση θα ειναι για εκείνον καταπέλτης: Καταδίκη σε θάνατο.

Η σειρά επικεντρώνεται σε μια ομάδα ανεξάρτητων μυστικών πρακτόρων που λαμβάνουν εντολές από την κυβέρνηση, τις οποίες εκτελούν σε όλο τον κόσμο με τη βοήθεια εξελιγμένων τεχνικών συσκευών και παραπλανητικών ελιγμών. Οι πράκτορες μερικές φορές μπαίνουν στον ρόλο των αντιπάλων τους.

Ο David Vincent καθώς διασχίζει με το αυτοκίνητο μια πολιτεία της Αμερικής και ψάχνοντας για ένα ξενοδοχείο να περάσει την νύχτα θα βρεθεί σε ένα απόμερο σημείο της υπαίθρου και θα τον πάρει ο ύπνος μέσα στο αμάξι. Οταν όμως ξυπνήσει από τα λαμπερά φώτα, θα καταλάβει πως ο Ιπτάμενος Δίσκος που προσγειώνεται μπροστά στα μάτια του δεν προέρχεται από αυτή την Γη. Προσπαθώντας να ανακαλύψει την αλήθεια ενώ δεν τον πιστεύει κανείς, θα θέσει ως σκοπό της ζωής του να αποκαλύψει την εξωγήινη εισβολή... 

Η σειρά ακολουθεί τον γιατρό Γουέλμπυ, τον γενικό ιατρό, και τον Στίβεν, τον νεαρό βοηθό του Γουέλμπυ. Και οι δύο προσπαθούν να συμπεριφέρονται στους ανθρώπους σαν άτομα στην εποχή της εξειδικευμένης ιατρικής.