Το 4400 επικεντρώνεται σε 4.400 παραμελημένους, υποτιμημένους και περιθωριοποιημένους ανθρώπους που εξαφανίστηκαν τα τελευταία 100 χρόνια και επιστρέφουν στο σήμερα, δίχως να έχουν γεράσει καθόλου και χωρίς ιδέα για το τι συνέβη. Καθώς η κυβέρνηση αγωνίζεται να αναλύσει την πιθανή απειλή, κάποιοι από τους 4.400 συνειδητοποιούν ότι έχουν επιστρέψει έχοντας υπερφυσικές ικανότητες, όπως τηλεκίνηση, τηλεπάθεια και πρόβλεψη του μέλλοντος.

Πέντε μαθητές στο μεγαλύτερο δημόσιο λύκειο του Μπρούκλιν παλεύουν για να πετύχουν, να επιβιώσουν, να απελευθερωθούν και να πάρουν το μέλλον στα χέρια τους.