Ο Σαμ, που έχει διαγνωστεί με αυτισμό, καλείται να κάνει υπερπροσπάθειες ώστε να προσαρμοστεί στον κοινωνικό του περίγυρο. Στο πλευρό του βρίσκονται οι γονείς και η αδερφή του, οι ζωές των οποίων επηρεάζονται διαρκώς από τις ειδικές απαιτήσεις του.

Επιστρέφοντας στο Σαν Φρανσίσκο ύστερα από μακρά απουσία, η Μαίρη Ανν Σίνγκλετον συναντά ξανά τους γνωστούς της στην οδό Μπάρμπαρι Λέιν 28.

Η σειρά αποτελεί συνέχεια της σειράς «Τρελή Οικογένεια» του 1987. Σε αυτήν η Ντιτζέι είναι πλέον μητέρα τριών αγοριών και προσφάτως χήρα. Η αδελφή της, Στέφανη, και η κολλητή της, Κιμμυ, με την κόρη της, την Ραμόνα, μετακομίζουν σπίτι της Ντιτζέι για να την βοηθήσουν. Και το σπίτι γίνεται όλο και πιο τρελό.