Ξεφεύγοντας οριακά από το θάνατο μετά από μία αναμέτρηση με τον περιβόητο Μεξικανό βαρόνο των ναρκωτικών Τόρες, ο Ματσέτε οδηγείται στο Τέξας για να εξαφανίσει τα ίχνη του και να ξεχάσει το τραγικό του παρελθόν. Εκεί, όμως, μπλέκεται σε μία απίστευτη συνομωσία και καταλήγει καταζητούμενος. Ο Ματσέτε θα προσπαθήσει να «καθαρίσει» το όνομά του και να εκδικηθεί, με τη βοήθεια της Λους και του ιερέα Πάντρε. Θα πρέπει, όμως, να αντιμετωπίσει τον Μπουθ, έναν αδίστακτο επιχειρηματία με μία ακολουθία πληρωμένων δολοφόνων, τον Βον, έναν παρανοϊκό συνοριοφύλακα που διευθύνει ένα μικρό στρατό, και μια σειρά άλλων «κακών» για να τους αποδείξει έμπρακτα ότι απλά «έμπλεξαν με τον λάθος Μεξικάνο».

Ο πρόεδρος της Αμερικής, επιστρατεύει τον πρώην ομοσπονδιακό πράκτορα Ματσέτε, για μια αποστολή αδύνατη για οποιονδήποτε άλλο θνητό- πρέπει να εντοπίσει και να εξολοθρεύσει έναν παρανοϊκό εκατομμυριούχο έμπορο όπλων, που σχεδιάζει να σκορπίσει τον πόλεμο και την αναρχία σε ολόκληρο τον πλανήτη.

Ένα ζευγάρι γιατρών βλέπουν τη βραδινή τους βάρδια να πλημμυρίζει με ανθρώπους γεμάτους γαγγραινώδη έλκη και άδειο βλέμμα στα μάτια. Ανάμεσά τους είναι η Τσέρι μια στριπτιζέζ που έχασε το πόδι της από επίθεση στο δρόμο και ο Ρέι. Καθώς οι ασθενείς μετατρέπονται γρήγορα σε επιτιθέμενους, η Τσέρι και ο Ρέι ηγούνται μιας ομάδας πολεμιστών ορμώντας προς ένα πεπρωμένο που θα αφήσει πίσω του εκατομμύρια μολυσμένους.

Μετά τη δύση του ηλίου, η Τζανγκλ Τζούλια, η πιο καυτή DJ του Όστιν, βρίσκει τον χρόνο να ξεσαλώσει με τις δύο κολλητές της. Οι τρεις σέξι φίλες γυρίζουν από μπαρ σε μπαρ και τραβάνε τα βλέμματα όλων. Αυτό όμως που δεν γνωρίζουν είναι πως έχουν τραβήξει και την προσοχή του κασκαντέρ Μάικ, ενός επικίνδυνου ψυχοπαθούς δολοφόνου, ο οποίος σκοτώνει όμορφες γυναίκες χρησιμοποιώντας το διαμορφωμένο ειδικά αμάξι του.

Το Grindhouse συνδυάζει το Planet Terror του Robert Rodriguez, μια κωμωδία τρόμου για μια ομάδα επιζώντων που μάχονται με πλάσματα που μοιάζουν με ζόμπι, και το Death Proof του Quentin Tarantino, ένα θρίλερ δράσης για έναν δολοφόνο κασκαντέρ που σκοτώνει νεαρές γυναίκες με φτιαγμένα αυτοκίνητα. Παρουσιάζεται ως διπλό χαρακτηριστικό με εικονικά τρέιλερ εκμετάλλευσης πριν από κάθε τμήμα.