Η σειρά ακολουθεί την ζωή της Μελίντα Γκόρντον (Melinda Gordon), η οποία ζει στην πόλη Grandview του Οχάιο και έχει την ικανότητα να βλέπει και να επικοινωνεί με τους νεκρούς. Ενώ προσπαθεί να ζήσει μια φυσιολογική ζωή, η Μελίντα τους βοηθάει να περνούν στην «απέναντι πλευρά».

Η σειρά ακολουθεί τις έρευνες μιας ομάδας της αστυνομίας της Νέας Υόρκης, αποτελούμενη από επαγγελματίες επιστήμονες που βρίσκουν λύση σε γεγονότα μυστήριων και ασυνήθιστων θανάτων και άλλων εγκλημάτων. Η ομάδα του CSI: Νέα Υόρκη πρωτοεμφανίστηκε στο 47ο επεισόδιο του CSΙ: Μαϊάμι.

Η ειδική ομάδα εξιχνίασης εγκλημάτων αναζητά τους ενόχους μέσα στον πλούτο, την αφθονία και τους γρήγορους ρυθμούς του Λας Βέγκας. Οι ντετέκτιβ της υπηρεσίας προσπαθούν να λύσουν διάφορες μυστήριες υποθέσεις, ερευνώντας και αναλύοντας τα στοιχεία που συγκεντρώνουν από τον τόπο του εγκλήματος.

Ο Jake Foley είναι τεχνικός ηλεκτρονικών υπολογιστών στην NSA ο οποίος όμως επιθυμεί μια μέρα να δουλέψει στο πεδίο δράσης. Η περίσταση τον οδηγεί σε ένα απόλυτα μυστικό εργαστήριο, στη μέση ενός περιστατικού μεταξύ των φρουρών ασφαλείας και ενός σαμποτέρ. Κατά τη διάρκεια της μάχης, ένα φιαλίδιο που περιέχει έναν πειραματικό ορό εκρήγνυται, καλύπτοντας τον Τζέικ με την ουσία «σράβελ». Αλλά αποδεικνύεται ότι ο ορός είναι στην πραγματικότητα νανομίτες, μικροσκοπικά υποπλασματα που θεραπεύουν τους τραυματισμούς του και αλλάζουν το σώμα του. Ανακαλύπτοντας τις νέες δυνάμεις του, ο Jake αρχίζει να λειτουργεί σε ατομικό επίπεδο, διαθέτοντας υπεράνθρωπη δύναμη, γρήγορη ταχύτητα, αυξημένη ακοή, μεγεθυμένη όραση και την ικανότητα να επικοινωνεί τηλεπαθητικά με τους υπολογιστές. Η NSA συνειδητοποιεί σύντομα ότι ο Jake είναι ένας απαραίτητος σύμμαχος και σχηματίζει μια ομάδα την Special Ops, με εκείνον στο επίκεντρο της.

Μια συνηθισμένη μέρα, για 2 λεπτά και 17 δευτερόλεπτα, όλος ο κόσμος παθαίνει ένα περίεργο blackout. Κατά τη διάρκεια αυτού του κενού, το μυαλό του ταξιδεύει στο μέλλον, 6 μήνες μπροστά και βλέπει τον εαυτό του (FlashForward). Τι γίνεται όμως όταν επιστρέφει πάλι πίσω…;

Ο Νέιτ Φίσερ έμενε για χρόνια αποκομμένος από την οικογένειά του, που διατηρούσε γραφείο κηδειών στην Πασαντίνα του Λ.Α., επισκεπτόμενος μόνο στις διακοπές. Την ημέρα των Χριστουγέννων ο πατέρας του, πηγαίνοντας να τον παραλάβει από το αεροδρόμιο, πεθαίνει σε τροχαίο: έκτοτε θα μείνει στο πατρικό του βοηθώντας την οικογενειακή επιχείρηση. Η σειρά παρακολουθεί το πως εξελίσσεται η ζωή του, αλλά και η ζωή όλων των μελών της οικογένειας, μετά το τραγικό αυτό γεγονός. Σε ένα επίπεδο, η σειρά είναι ένα συμβατικό οικογενειακό δράμα, που ασχολείται με θέματα όπως οι διαπροσωπικές σχέσεις, η απιστία, και η θρησκεία. Ταυτόχρονα, είναι μια σειρά που εστιάζει πάνω στο θέμα του θανάτου, το οποίο και διερευνά σε πολλαπλά επίπεδα (προσωπικές, θρησκευτικές και φιλοσοφικές). Κάθε επεισόδιο ξεκινά με ένα θάνατο και ο οποίος καθορίζει συνήθως την πλοκή του κάθε επεισοδίου. Η σειρά έχει επίσης μια ισχυρή δόση μαύρου χιούμορ και σουρεαλισμού. 

Η Μέρεντιθ Γκρέι και οι συνάδελφοί της, συμμετέχουν σε ένα από τα δυσκολότερα εκπαιδευτικά προγράμματα στη χώρα, εξισορροπώντας παράλληλα τα προσωπικά τους. Μαθαίνουν ότι η πρακτική εκπαίδευση, μπορεί να γίνει θέμα ζωής και θανάτου.