Σε αντίθεση με τα βιβλία, η σειρά δείχνει τη ζωή των τεσσάρων κοριτσιών ένα χρόνο μετά την εξαφάνιση της φίλης τους Alison. Όταν αρχίζουν να λαμβάνουν τα μηνύματα θεωρούν πως πίσω από την "A" κρύβεται η ίδια η Alison. Σύντομα όμως ανακαλύπτουν το πτώμα της και έτσι τα κορίτσια συνειδητοποιούν οτι κάποιος άλλος γνωρίζει όλα τα μυστικά τους,ακόμα και αυτά που είχαν καταφέρει να κρύψουν για πολύ καιρό και γνώριζε μόνο η Alison.

Όταν ο Σαμ και ο Ντιν Γουίντσεστερ ήταν παιδιά, η μητέρα τους δολοφονήθηκε μπροστά στον πατέρα τους από κάτι «υπερφυσικό» και οι ζωές τους άλλαξαν ριζικά. Μετά από το τραγικό αυτό συμβάν, ο πατέρας τους ανέπτυξε ενδιαφέρον για καθετί μεταφυσικό και εκπαίδευσε τους δύο γιους για να γίνουν μαχητές εναντίον του Κακού, ατρόμητοι μπροστά στο ανεξήγητο και υπερασπιστές των αδυνάτων.

Η Δρ. Τέμπερανς Μπρέναν είναι μία εξαιρετικά έμπειρη και ικανή ιατροδικαστής ανθρωπολόγος που εργάζεται στο Ινστιτούτο Τζεφερσόνιαν και γράφει μυθιστορήματα στο περιθώριο. Έχει μία απίστευτη ικανότητα να διαβάζει στοιχεία που έχουν μείνει στα οστά των θυμάτων. Συχνά δουλεύει μαζί με τον πράκτορα Σίλεϊ Μπουθ του τμήματος Ανθρωποκτονιών του F.B.I.

Η Έλενα Γκίλμπερτ μένει ορφανή μετά από τροχαίο και μένει πλέον με τον αδερφό της και την θεία τους στη μικρή πόλη Μύστικ Φολς της Βιρτζίνια. Πρώτη μέρα στο σχολείο και γνωρίζεται με το βαμπίρ Στεφάν Σαλβατόρ και αναπτύσσεται μεταξύ τους μια ιδιαίτερη σχέση. Ο Στεφάν δεν είναι ο μόνος αθάνατος στο χωριό. Ανακαλύπτει ότι έχει έρθει και ο αδερφός του ο Ντέιμον Σαλβατόρ, με τον οποίον είχαν να μιλήσουν πολλά χρόνια, τα δύο αδέρφια διεκδίκησαν την ίδια κοπέλα-βρικόλακα πριν 150 χρόνια. Σήμερα επιστρέφουν και διεκδικούν μία κοπέλα που είναι απόγονος (κατά μία έννοια) της πρώην τους.

Η σειρά επικεντρώνεται στην αρχέγονη οικογένεια Mikaelson με τους αρχέγονους βρικόλακες Klaus, Elijah και Rebekah. Όταν ο Klaus λαμβάνει ένα γράμμα επιστρέφει στην Νεα Ορλεάνη, μια πόλη που έχτισε αιώνες πριν μαζί με την οικογένεια του και επανασυνδέεται με τον πρώην προστατευόμενου του, Marcel, που είναι τώρα δικιά του πόλη. Τώρα ο Klaus θα προσπαθήσει να πάρει πίσω την πόλη του, μαζί με την βοήθεια του αδελφού του Elijah που τον ακολούθησε. Εκεί όμως ο Elijah μαθαίνει οτι η Hayley, από την σειρά 'The Vampire Diaries', κυοφορεί το παιδί του Klaus. Εκτός από τα αδέρφια της, η Rebekah θα επιστρέψει στη Γαλλική συνοικία της Louisiana, όπου εκείνη και η οικογένεια της άφησαν ανεξίτηλο σημάδι, το 1990.

Συνεχίζοντας την παράδοση των Vampire Diaries και των Originals, η ιστορία της επόμενης γενιάς υπερφυσικών όντων στη σχολή Salvatore για νέους και προικισμένους! Η κόρη του Klaus Mikaelson, η 17χρονη Hope, οι δίδυμες του Alaric Saltzman, Lizzie και Josie και άλλοι νεαροί, μεγαλώνουν με τον πιο ασυνήθιστο δυνατό τρόπο, διδάσκονται να είναι ο καλύτερος εαυτός τους... παρά τις χειρότερες παρορμήσεις τους. Αυτές οι νεαρές μάγισσες, τα βαμπίρ και οι λυκάνθρωποι, θα γίνουν οι ήρωες που θέλουν να είναι ή οι κακοί που γεννήθηκαν να είναι;