Η κύρια πλοκή ξεδιπλώνεται γύρω από την αναζήτηση και την ανάκτηση ορισμένων τεχνημάτων που δημιουργήθηκαν από τον Milo Rambaldi, έναν πλασματικό, εφευρέτη στο στυλ του Λεονάρντο Ντα Βίντσι και μια προφητεία από την περίοδο της Αναγέννησης

Ο επιφανής ψυχίατρος της Βοστόνης Φρέιζερ Κρέιν έχει μόλις χωρίσει και αποφασίζει να αλλάξει τη ζωή του και να αρχίσει μια νέα καριέρα στο Σιατλ. Στόχος του να δημιουργήσει μια ραδιοφωνική εκπομπή, μέσα από την οποία θα «εκπέμπει» μικρές αλήθειες και σοφίες που μπορούν να βοηθήσουν τη ζωή του καθενός. Ωστόσο, δε είναι εύκολο να απολαύσει την εργένικη ζωή του, αφού είναι υποχρεωμένος να φιλοξενεί κάποια από τα μέλη της οικογένειάς του - τον ιδιότροπο πατέρα του, πρώην αστυνομικό, τη βοηθό του πατέρα του, τον ανταγωνιστικό αδελφό του και το σκύλο τους. Τα απρόοπτα και κωμικά περιστατικά που προκύπτουν από μια τέτοια συγκατοίκηση, δεν είναι το μόνο πράγμα που εμπνέει την καλή διάθεση του Φρέιζερ απέναντι στη ζωή…

Το Brothers & Sisters ακολουθεί τους Γουόκερ, καθώς προσπαθούν να βρουν το νόημα της οικογένειας στον 21ο αιώνα, όταν ο θάνατος του πατριάρχη Γούιλιαμ αφήνει στα αδέλφια μετέωρα από πειρασμούς, εξαπατήσεις και θλίψη.

Όταν ο αδελφός του καταδικάζεται άδικα για φόνο, ένας μηχανικός κάνει τα πάντα για να τον βγάλει από το περιβόητο σωφρονιστικό ίδρυμα Φοξ Ρίβερ.

Μια σειρά εμπνευσμένη από τα αξέχαστα κάντρι τραγούδια της Ντόλι Πάρτον που αποτελείται από οκτώ ιστορίες για την οικογένεια, την πίστη, τη συγχώρεση και άλλα.