Αυτή τη φορά βρίσκουμε τον Ιντιάνα Τζόουνς, εν έτει 1957, στην κορύφωση του Ψυχρού Πολέμου, αντιμέτωπο πλέον με πράκτορες της Σοβιετικής Ένωσης. Επιστρέφοντας στο Κολέγιο όπου διδάσκει, ενημερώνεται από τον Πρύτανη πως δέχεται πιέσεις από την κυβέρνηση προκειμένου να τον απολύσει. Στο δρόμο για το σπίτι του, ο Ιντιάνα γνωρίζεται με τον Ματ που τον προκαλεί σε μια νέα περιπέτεια, την ανακάλυψη ενός θρυλικού Κρυστάλλινου Κρανίου. Καθώς οι δυο τους ξεκινάνε για τις απόμερες γωνιές του Περού, συνειδητοποιούν πως δεν είναι οι μόνοι που προσπαθούν να το βρουν. Σοβιετικοί πράκτορες, με αρχηγό τους την Ιρίνα Σπάλκο, βρίσκονται στα ίχνη του Κρυστάλλινου Κρανίου, προκειμένου αποκτώντας το, να κυριαρχήσουν στον κόσμο. Η τύχη του Κρυστάλλινου Κρανίου βρίσκεται εξολοκλήρου στα χέρια του Ιντιάνα Τζόουνς που θα κληθεί να αναμετρηθεί με τους αδίστακτους Σοβιετικούς, ώστε το θρυλικό Κρανίο να μην πέσει σε λάθος χέρια...