Δυο αδέρφια, ο Σεθ και ο παρανοϊκός Ρίτσι, αφού ληστέψουν μια τράπεζα αφήνοντας πίσω νεκρούς και τραυματίες, αναγκάζουν έναν πρώην ιεροκήρυκα που ταξιδεύει με τα παιδιά του να τους μεταφέρουν σε ένα απομονωμένο μπαρ, κάπου στην έρημο του Μεξικού, όπου νομίζουν ότι θα βρουν καταφύγιο. Αντίθετα με τις προσδοκίες τους, όμως, ληστές και όμηροι θα βρεθούν αντιμέτωποι με το απόλυτο χάος, αφού από την στιγμή που πέφτει ο ήλιος μέχρι το χάραμα όλοι οι εργαζόμενοι του μπαρ μετατρέπονται σε αιμοδιψείς βρικόλακες…

Ξεφεύγοντας οριακά από το θάνατο μετά από μία αναμέτρηση με τον περιβόητο Μεξικανό βαρόνο των ναρκωτικών Τόρες, ο Ματσέτε οδηγείται στο Τέξας για να εξαφανίσει τα ίχνη του και να ξεχάσει το τραγικό του παρελθόν. Εκεί, όμως, μπλέκεται σε μία απίστευτη συνομωσία και καταλήγει καταζητούμενος. Ο Ματσέτε θα προσπαθήσει να «καθαρίσει» το όνομά του και να εκδικηθεί, με τη βοήθεια της Λους και του ιερέα Πάντρε. Θα πρέπει, όμως, να αντιμετωπίσει τον Μπουθ, έναν αδίστακτο επιχειρηματία με μία ακολουθία πληρωμένων δολοφόνων, τον Βον, έναν παρανοϊκό συνοριοφύλακα που διευθύνει ένα μικρό στρατό, και μια σειρά άλλων «κακών» για να τους αποδείξει έμπρακτα ότι απλά «έμπλεξαν με τον λάθος Μεξικάνο».

'Ενας μοναχικός άνδρας φτάνει σε μια ήσυχη κωμόπολη του Μεξικού. Είναι ένας "μαριάτσι" (κιθαρίστας-τραγουδοποιός). Η θήκη της κιθάρας του όμως κρύβει μια μοναδική συλλογή αυτόματων πυροβόλων όπλων. Κι αυτό επειδή, σε αντίθεση με αυτό που θέλει να δείχνει, είναι ένας άνδρας αποφασισμένος να εκδικηθεί τον έμπορο ηρωίνης που στάθηκε αιτία να δολοφονηθεί η αγαπημένη του...

Ο νόμιμος πρόεδρος του Μεξικό κινδυνεύει να ανατραπεί από βαρόνο των ντόπιων καρτέλ. Διεφθαρμένος πράκτορας της CIA επιστρατεύει τον μέγα El Mariachi, ο οποίος επιστρέφει διψασμένος για να εκδικηθεί το αίμα της δολοφονημένης γυναίκας του.